低活性的α,β-不飽和酯類底物如巴豆酸甲酯、肉桂酸甲酯等盡管商業可得、便宜且穩定，但卻極少在有機小分子催化和金屬催化中被化學家使用。與常規的Michael加成受體相比，它們位于邁爾親電反應量表的底端。在有機小分子催化中，α,β-不飽和醛類和酮類等Michael受體可以通過亞胺離子很好的被活化，而這些惰性的α,β-不飽和酯類的活化卻不能通過類似的模式進行。相比而言，這些酯類的衍生物如�；�吡咯、硫代酰胺、多氟烷基酯等，由于其活性明顯提高，被研究的明顯較多。到目前為止，還沒有一例有機小分子催化的高對映選擇性使用巴豆酸烷基酯或肉桂酸烷基酯的Michael加成反應見諸報道�；蛟S可以這么說，該類底物在目前是有機小分子催化劑所難以企及的。一般而言，解決這類問題的方法有兩個：（1）提高親核共軛堿的濃度；（2）增加催化劑Brønsted堿的堿性。

最近一段時間，來自英國牛津大學的Darren J. Dixon（點擊查看介紹）課題組在這方面做出了杰出的工作。該課題組最早于2013年報道了酮亞胺與硝基烷烴的Mannich反應，使用了膦亞胺作為超級堿基團的雙官能團有機小分子催化劑，高效的解決了這個看似簡單但極具挑戰性的反應。隨后，他又于2015年使用該類催化劑實現了α位取代的丙烯酸酯的硫代Michael加成反應。在以前工作的基礎上，Darren J. Dixon研究團隊最近報道了更具挑戰性的底物巴豆酸烷基酯或肉桂酸烷基酯的硫代Michael加成反應（Figure 1）。（Enantioselective bifunctional iminophosphorane catalyzed sulfa-Michael addition of alkyl thiols to unactivated β-substituted-α,β-unsaturated esters. Chem. Sci., 2016, DOI: 10.1039/C6SC02878K）

Figure 1. 硫代Michael加成反應。圖片來源：Chem. Sci.

作者首先使用正丙基硫醇3a作為親核試劑，對催化劑，巴豆酸烷基酯2的烷基部分等進行了篩選。通過篩選發現，當使用叔丁酯，以乙醚作為溶劑，催化劑1g表現出最好的催化結果（Figure 2）。

Figure 2. 催化劑篩選。圖片來源：Chem. Sci.

在最佳反應條件下，作者對反應底物的普適性進行了考察。主要考察硫醇和不飽和酯的β位取代基團。對巴豆酸叔丁酯2e而言，含有長鏈、支鏈或是環狀取代基的硫醇，都能取得良好到優秀的產率（68-99%）和優秀的對映選擇性（88-94% er值）。隨后，作者對不飽和酯的β位取代基團就行了考察，不管是芳香族的，還是脂肪族的以及末端連有雜原子的取代基都能取得良好的結果（Figure 3）。

Figure 3. 底物拓展。圖片來源：Chem. Sci.

為了證明該反應的實用性，作者還進行了克級制備，從結果可以看出，雖然產物的對映選擇性稍有下降，但是催化劑用量從10%降到了1%（Scheme 1）。

Scheme 1. 克級制備。圖片來源：Chem. Sci.

作者還對反應產物進行了一系列的衍生。產物4e首先通過水解為羧酸，在通過酯化反應，以兩步78%的總收率得到甲酯衍生物。此外，產物4e中的硫醚鍵在氧化劑的存在下高收率的氧化為砜類化合物。產物4m中的叔丁酯也能在DIBAL-H還原條件下還原為醇（Scheme 2）。

Scheme 2. 產物修飾。圖片來源：Chem. Sci.

總結：

本文作者報道了膦亞胺雙官能團有機小分子催化劑高效催化烷基硫醇對未活化的β取代的α,β-不飽和酯的硫代Michael加成反應，取得了優秀的結果。這個結果證明了膦亞胺雙官能團有機小分子催化劑的高活性。

參考文獻：

1. M.G.Núnez,A. J. M. Farley and D. J. Dixon, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 16348.

2. A. J. M. Farley,C. Sandford and D. J. Dixon, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15992.

3. J. C. Yang, A. J. M. Farleyand D. J. Dixon, Chem. Sci., 2016, DOI: 10.1039/c6sc02878k.

http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/sc/c6sc02878k